FDA apstiprinājumu everolīmu

Pilnu zāļu aprakstu, ir pieejama, tostarp klīniskās izpētes informāciju, drošību, dozēšanas, zāļu mijiedarbību un kontrindikācijām.

Bērniem un pieaugušajiem ar Subependymal milzu šūnu astrocitomu (SEGA)

Gada augustā 29, 2012, Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) piešķīra paātrināta apstiprinājumu everolīma tabletes iekšķīgi lietojamas suspensijas (Afinitor Disperz ® iesniedza ar Novartis Pharmaceuticals Corp) ārstēšanai bērniem un pieaugušiem pacientiem ar bumbuļveida sklerozes kompleksu (TSC) kam ir subependymal milzu šūnu astrocitomu (SEGA), kas prasa terapeitisku iejaukšanos, bet to nevar ārstnieciski izoperētu. Ar šo jauno zāļu formas, pašreiz apstiprinātā indikāciju ārstēšanai SEGA ir paplašināts, lai ļautu ārstēšanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieteikumā sniedz arī lielāku sākumdevu, labojumus devas modifikācijas un papildu drošības un efektivitātes datus šajā SEGA iedzīvotājiem.

Afinitor Disperz ® ir pirmais pediatriskā formulējums jāapstiprina FDA ārstēšanai audzējs, kas rodas galvenokārt bērnībā. Šī jaunā zāļu formu (tabletes iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) ir straujāk izšķīdis, izmantojot mazākus apjomus ūdens nekā tablete zāļu formas izmanto klīniskajos pētījumos un paredz mazāku devu soli, pieļaujot lielāku elastību dozēšanas. Šis formulējums nodrošina arī vēl vienu iespēju pieaugušiem pacientiem ar SEGA.

29.oktobrī, 2010, everolīms (Afinitor ® tabletes) saņēmusi sākotnējo paātrināto apstiprinājumu pacientu ar SEGA saistītas ar TSC, kuriem ir nepieciešama terapeitiskās iejaukšanās un nav kandidātu ārstniecisku ķirurģiskas rezekcijas. Apstiprinājums pamatā bija vienas grupas pētījumā, kas pierādīta 50 procentu vai vairāk samazināt SEGA audzēja apjomu 9 no 28 pacientiem vecumā no 3-34 gadiem (vidējais vecums: 11 gadi). Sākumdeva izmanto šajā klīniskajā pētījumā bija 3 mg / m 2 / dienā, ar terapeitisko zāļu uzraudzību, lai sasniegtu un saglabātu terapeitisko siles everolīma koncentrāciju.

Šodienas apstiprinājums sniedz arī par Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā bērniem un pieaugušiem pacientiem ar SEGA, kas izskatīja augstāku sākuma devu (4,5 mg / m 2 / dienā) un tika iekļauti pacienti mazāk nekā 3 gadu vecumam rezultātus. Jo randomizētā pētījumā, 78 pacienti tika nejaušināti saņemt everolīmu un 39 saņēma placebo. Vidējais vecums uzņemto pacientu bija 9,5 gadi (diapazons: 0,8 līdz 26 gadiem). Primārais iznākums bija “SEGA Response Rate”, kas noteica neatkarīga centrālā radioloģijas pārskatīšanas panelis 6 mēnešus pēc pēdējās pacients nejauši piešķirts. SEGA reakcija tika definēta kā 50 procentiem vai ir lielāka samazinājuma summu apjomu SEGA mērķa bojājumu, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli [RC1], ja nav pasliktināšanos nemērķa SEGA bojājumiem, jauns SEGA bojājumu 1 cm vai lielāks, vai jauns vai pasliktināšanās hidrocefālija.

SEGA atbildes reakciju novēroja 27 no 78 pacientiem (35 procenti, 95 procenti CI: 24, 46), apstrādāta ar everolīma. Neviens no 39 pacientiem (0 procenti, 95 procenti CI: 0, 9), kas ārstēti ar placebo (p <0,0001) demonstrēja SEGA atbildes. Ar vidējo pārraudzības ilgums 8,4 mēnešus no kopējās pētījuma populācijas, visas atbildes bija turpinās, un vidējais reakcijas ilgums bija 5,3 mēneši (diapazons: 2.1 līdz 8.4 mēneši) pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolīma. Jo randomizētos pētījumos visbiežāk blakusparādības pacientiem, kuri lietoja everolīmu (idence vismaz 20 procenti) bija stomatīts, elpceļu infekcijas, drudzis, vemšana, izsitumi, un behaviorial traucējumus, tai skaitā trauksmi un agresiju. Visbiežāk (vismaz 2 procenti) pakāpē 3-4 blakusparādības bija stomatīts, drudzis, pneimonija, gastroenterīts, agresija, uzbudinājums, un amenoreja. Nopietnas blakusparādības tika ziņots par 19 (24 procenti) no pacientiem, kuri ārstēti ar everolīma un 5 (13 procenti) no pacientiem, kas dubultmaskētās periodā Randomizētā pētījumā [RC2] laikā saņēma placebo. Visbiežākās nopietns nevēlams notikums (ziņots vismaz 3 pacientiem un rodas biežāk pacientiem, kas ārstēti ar everolīma) bija drudzis. Nopietnas blakusparādības dēļ infekcijas bija biežāk pacientiem, kas jaunāki par 3 gadiem kopā 6 no 13 pacientiem, kas jaunāki par 3 gadiem, kas saņēma everolīms bija vismaz viens nopietns nevēlams notikums infekcijas dēļ, salīdzinājumā ar 2 no 7 pacientiem, kas jaunāki par 3 gadi, kas saņēma placebo. Nav nāves notika nevienā ārstēšanas grupā. Ieteicamā sākumdeva Afinitor ® tablešu un Afinitor Disperz ® pieaugušajiem un bērniem ar SEGA tagad ir 4,5 mg / m 2 / dienā, ar nākamo devu ievadīšanas, pamatojoties uz terapeitisko zāļu uzraudzību, lai sasniegtu un saglabātu everolīms minimālo līmeni 5 līdz 15 ng / mL. Produktu marķēšana arī ir pārskatīts, lai iekļautu vairāk specifisku dozēšanas vadlīnijas pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaikus zāles un biežumu terapeitisko zāļu uzraudzību. Ilgstoša Afinitor ® tabletes un Afinitor Disperz ® uz izaugsmi un pubertātes attīstību nav zināma. Apstiprinājuma pētījumi tiek veikti, lai turpmāk novērtētu ilgtermiņa drošību un efektivitāti everolīma pieaugušiem un bērniem ar SEGA. Advanced Hormonu receptoru pozitīvu, HER2 negatīvu krūts vēzi 20.jūlijā, 2012, FDA apstiprināti everolīms tabletes (Afinitor ®, veikto Novartis Pharmaceuticals Corporation) ārstēšanai pēcmenopauzes sievietēm ar progresējošu hormonu receptoru -positive, HER2 -ierobežojošs krūts vēzi kombinācijā ar exemestane, pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar letrozolu vai anastrozols. Apstiprinājums pamatā bija Randomizētā dubultmaskētā daudzcentru pētījums, iesaistot 724 sievietes pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu, HER2 negatīvu, progresējošu krūts vēzi ar atkārtošanās vai progresējusi pēc iepriekšējas terapijas ar letrozolu vai anastrozola. Pacienti nejaušināti tika iedalīti (2: 1) saņemt everolīmu 10 mg / dienā plus exemestane 25 mg / dienā (n = 485) vai placebo plus exemestane 25 mg / dienā (n = 239). Pacienti nebija atļauts pāriet uz everolīma brīdī slimības progresijai. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc pētnieka novērtējumu brīdī gala PFS analīze bija 7,8 mēneši pacientiem, kas saņem everolīma un 3,2 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [HR 0,45 (95 procenti CI: 0.38, 0.54), p <0,0001 ]. No PFS analīze, pamatojoties uz neatkarīgu centrālo radiācijas novērtējuma rezultāti saskanēja ar pētnieka novērtējumu. PFS rezultāti bija arī konsekvents apakšgrupās vecuma, rases, klātbūtni un apjomu iekšējo orgānu metastāžu, un jutīgums pret iepriekšēja hormonālo terapiju. Objektīvās atbildes reakcijas rādītāji bija 12.6 procentiem pacientiem, kuri saņem everolīmu un 1,7 procentiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Starpposma analīze kopējo dzīvildzi (OS), kas veikts pie 46 procentiem no paredzamās notikumu nebija statistiski nozīmīga [HR = 0,77 (95 procenti CI: 0.57, 1.04)]. Paredzams, ka galīgais analīze OS rasties 2014. gada jūnijam. Drošība tika vērtēta 720 pacientēm, kuras piedalījās randomizētā pētījumā. Visbiežāk klases 1-4 blakusparādības (idence vismaz 30 procenti) pacientiem, kas lietoja everolīmu plus exemestane bija stomatīts, infekcijas, izsitumi, nogurums, caureja, un samazināta ēstgriba. Visbiežāk pakāpes 3-4 blakusparādības (vismaz 2 procenti) bija stomatīts, infekcijas, hiperglikēmija, nogurums, aizdusa, pneimoniju un caureju. Visbiežāk pakāpes 3-4 laboratoriskās novirzes (vismaz 3 procenti) bija limfopēnija, hiperglikēmija, anēmija, samazināts kālija, paaugstināts AST, pieauga ALT, un trombocitopēnija. Letālas nevēlamas blakusparādības novēroja 2 procentiem pacientu, kuri saņēma everolīmu, salīdzinot ar 0,4 procentiem pacientu, kas saņēma placebo. Blakusparādības, kas rodas pastāvīgā terapijas pārtraukšanas radās 24 procentiem pacientu, kas saņēma everolīmu un 5 procentiem pacientu, kas saņēma placebo. Devas pārtraukumi vai samazinājumi bija nepieciešami 63 procentiem pacientu, kas saņēma everolīmu, salīdzinot ar 14 procentiem pacientu, kas saņēma placebo. Četrdesmit procenti no pacientiem, kuri saņēma everolīmu bija 65 gadus veci vai vecāki un 15 procenti bija 75 gadus veci vai vecāki. nav novērotas vispārējas atšķirības efektivitātes starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem. Mirušo idence jebkāda iemesla dēļ radies 28 dienu laikā pēc pēdējās everolīma devas laikā bija 6 procenti pacientiem, kuri bija vismaz 65 gadu vecumu, salīdzinot ar 2 procentiem pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem. Nevēlamās reakcijas, kas izraisa pastāvīgas terapijas pārtraukšanas radās 33 procentiem pacientu 65 gadu vecuma, salīdzinot ar 17 procentiem pacientu, kas jaunāki par 65 gadiem. Ieteicamā deva un grafiks everolīma šai indikācijai ir 10 mg iekšķīgi katru dienu. Pacienti ar smagu vai neciešamas blakusparādībām var būt nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Progresīvais neiroendokrīno Audzēji no aizkuņģa dziedzera Izcelsmes (PNET) Maijs 5, 2011, FDA apstiprināti everolīmu (Afinitor ® tabletes, ko veic Novartis Pharmaceuticals Corporation) ārstēšanai progresīvo neiroendokrīno audzēju aizkuņģa dziedzera izcelsmes (PNET) pacientiem ar nerezecējamu, lokāli progresējošu vai metastātisku slimību. nav pierādīta drošība un efektivitāte everolīma, ārstējot pacientus ar karcinoīds audzējiem. Apstiprinājums pamatā bija randomizētā kontrolētā pētījumā everolīmu 10 mg / d (n = 207), salīdzinot ar placebo (n = 203) pacientiem ar nerezecējamu, lokāli progresējoša vai metastātiska aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno audzēju. Pacienti tika iedalīti pēc iepriekšējas citotoksiskās ķīmijterapijas un WHO stāvokļa. Ārstēšana ar somatostatīna analogiem tika atļauts kā daļu no labākā uzturošā terapija. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresijas (PFS), vērtējot pēc pētnieka. Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas, ar placebo ārstētiem pacientiem varētu pāriet jāārstē ar everolīma. Starp 203 pacientiem, kas sākotnēji saņēma placebo, 73 procenti pārgāja saņemt everolīma. Sekundārie mērķa kritēriji bija vispārējā dzīvildze, reakcijas ātrumu, un reakcijas ilgumu. Vidējā PFS pacientiem, kuri ārstēti ar everolīma bija 11,0 mēneši, salīdzinot ar 4,6 mēnešiem pacientiem, kuri ārstēti ar placebo [AP 0,35 (95 procenti CI: 0,27, 0,45), p 0,001]. Uzlabošanās PFS bija vērojams visās pacientu apakšgrupās, neatkarīgi no iepriekš somatostatīna analogu lietošanu. Starpposma analīze neuzrādīja atšķirību kopējo dzīvildzi [HR 1,05 (95 procenti CI: 0,71, 1,55)]. Izmeklētājs nosaka reakcijas rādītājs bija 4,8 procenti ārstētiem pacientiem ar everolīma. Nebija pilnīgi atbildes. Drošības dati tika vērtēti 204 pacienti, kas dubultaklās daļu randomizētā pētījumā iepriekš aprakstītā laikā un 858 pacientiem ar progresējošu neiroendokrīno audzēju drošības datubāzē saņemto everolīma. Visbiežākais (vairāk nekā 30 procenti) pakāpē 1-4 blakusparādības bija stomatīts, izsitumi, caureja, nogurums, tūska, sāpes vēderā, slikta dūša, drudzis un galvassāpes. Visbiežāk (vairāk nekā 5 procenti) pakāpē 3-4 blakusparādības bija stomatīts un caureja. Visbiežāk (vairāk nekā 3 procenti) pakāpes 3-4 laboratorisko rezultātu novirzes bija hiperglikēmija, limfopēnija, pazemināts hemoglobīna līmenis, Hipofosfātēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes, neitropēnija, palielināts aspartāta transamināzes, samazinājās potasssium, un trombocitopēnija. Izraisītus nāves gadījumus novēroja 7 pacientiem, kuri ārstēti ar everolīma un 1 pacientam ārstēti ar placebo. Nāves cēloņi pacientiem, kuri ārstēti ar everolīma iekļautas akūta nieru mazspēja, elpošanas distress, sirds apstāšanās, nāve (izraisīt zināms), aknu mazspēju, pneimoniju, un sepsi. Pēc crossover uz Atklātā everolīmu, bija 3 papildu nāves, viens dēļ hipoglikēmiju un sirdsdarbības apstāšanos, kas pacientam ar insulinoma, viena dēļ miokarda infarkts ar sastrēguma sirds mazspēju, un otrs pēkšņas nāves. Nevēlami notikumi izraisīja pastāvīgu pārtraukšanu 20 procentiem pacientu, kas ārstēti ar everolīma un 6 procentiem pacientu, kas saņēma placebo. Devu kavējumiem un / vai samazinājumi bija nepieciešami 61 procentiem pacientu, kas ārstēti ar everolīma un 29 procentiem pacientu, kas saņēma placebo. Oportūnistiskas infekcijas pacientiem ar progresējošu neiroendokrīno audzējiem iekļauta B hepatīta reaktivēšanā (izraisa nāvi), mikobaktēriju infekcija, un invazīvo Aspergillus. Pneimonīts tika novērots 11 procentiem pacientu (1,7 procenti ar 3/4 pakāpe) drošības datu bāzē. Ieteicamā deva un grafiku everolīma ir 10 mg iekšķīgi katru dienu. Pacienti ar smagu vai neciešamas blakusparādībām var pieprasīt uz laiku samazināt devu līdz 5 mg dienā vai devas pārtraukuma. Subependymal Giant Cell astrocitomu (SEGA), kas saistīta ar bumbuļveida sklerozes (TS) 29.oktobrī, 2010, FDA piešķīra paātrinātu atļauju everolīma (Afinitor ®, ko Novartis), kas ir mTOR inhibitora, pacientiem ar subependymal milzu šūnu astrocitomu (SEGA), kas saistītas ar bumbuļveida sklerozes (TS), kam nepieciešama terapija, bet nav kandidātu ķirurģiska rezekcija. Afinitor sākotnēji tika apstiprināta 2009. gada martā, lai ārstētu pieaugušiem pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomas (RCC), kuru slimība bija izturīgi pret sunitinibu vai sorafenibu. Efektivitāte un drošība everolīma pacientiem ar SEGA tika pierādīta vienas grupas atklātā klīniskā pētījumā. Divdesmit astoņi pacienti, kuru SEGA bojājumi bija liecināja par izteiktu pieauguma par sērijas attēlveidošanas saņemto everolīma iekšķīgi vienu reizi dienā par sākuma devu 3 mg / m 2 / dienā ar sekojošu titrēšanu uz veselu asins koncentrācijas 5-15 ng / ml. Vidējais vecums bija 11 gadi (diapazons 3-34), 61 procenti bija vīrieši, un 86 procenti bija baltās rases. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija samazinājums apjoma primāro SEGA bojājuma pēc 6 mēnešiem. Vidējais ārstēšanas ilgums šajā pētījumā bija 24,4 mēneši (robežās 4.7-37.3 mēneši). Deviņi no 28 pacientiem (32 procenti, 95 procenti CI: 16 procenti - 52 procenti) bija 50 procentu samazinājums vai lielāka apjoma viņu lielākās SEGA bojājuma pēc 6 mēnešiem. Trīs no četriem pacientiem, kuriem anamnēzē operācijas bija vairāk nekā 50 procentiem samazināt audzēja apjomu. Vidējais reakcijas ilgums deviņiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija bija 266 dienas (diapazons 97 līdz 946 dienām). Nenovēroja pilnīga atbildes. Visi pacienti bija vismaz viena nevēlama blakusparādība. Biežākās blakusparādības (idence vismaz par 30 procentiem), kas iekļautas stomatīts, augšējo elpceļu infekcijas, sinusīts, vidusauss iekaisumu, kā arī drudzis. 3. pakāpes blakusparādības tika ziņots 36 procentiem pacientu un ietvēra krampjiem, infekcijas (sinusīts, pneimonija, zobu infekcija, un vīrusu bronhīts), stomatīts, tiekšanos, cikliska neitropēnija, miega apnojas sindroms, vemšana, reibonis, balto asins šūnu skaita samazināšanās, un neitrofilo leikocītu skaits samazinājās. Krampji (4 klases) tika atzīmēts vienam pacientam. Netika novērota nāves pētījuma laikā. Laboratoriskās novirzes (vienam nekā 30 procentiem pacientu) iekļauti transamināžu paaugstināšanās, paaugstināta holesterīna fīmeņa un hipertrigliceridēmiju, leikopēnija, anēmija un hiperglikēmija. Dzīvās vakcīnas un ciešā saskarē ar tiem, kas ir saņēmusi dzīvu vakcīnas jāizvairās. Ieteicamā sākuma deva Everolīma šai indikācijai ir balstīta uz ķermeņa virsmas laukumu, kā parādīts šajā tabulā ar sekojošu titrēšanu, lai panāktu asins siles koncentrāciju 5-10 ng / ml. Ieteicamā sākuma deva Everolīma terapijai pacientēm ar SEGA Progresējošu nieru šūnu karcinomu pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar sunitinibu vai sorafenibs 30.martā, 2009, FDA apstiprināti everolīms tabletes (Afinitor ®, veikto Novartis Pharmaceuticals Corporation), lai ārstētu pacientus ar progresējošu nieru šūnu karcinomas pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar sunitinibu vai sorafenibs. Efektivitāte un drošība everolīma tika vērtēta starptautiskā, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts pētījums, kas salīdzināja everolīma ar placebo. Visi pacienti saņēma labāko atbalsta terapiju. Pētījums tika veikts pacientiem ar metastātisku nieru šūnu karcinomas pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar sunitinibu vai sorafenibu. Iepriekšēja terapija ar bevacizumabu, interleikīna-2, vai interferona -α arī bija atļauts. Randomizācijas bija stratificēta atbilstoši prognostiskā rezultātu un iepriekšēja pretvēža terapiju. Kopumā 416 pacienti tika nejauši izvēlēti (2: 1) saņemt everolīmu (n = 277) vai placebo (n = 139). Demogrāfija bija labi līdzsvarots abām. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija izmēģinājuma galvenais kritērijs. Vidējais PFS bija 4,9 un 1,9 mēneši everolīma un placebo grupā, attiecīgi (HR = 0,33, p vērtība <0,0001). Ārstēšanas efekts bija līdzīgs visās prognostiskie rādītāji un iepriekšējas apstrādes statusu. Kopējos dzīvildzes rezultāti netika nobriedis 32 procentiem pacientu bija miruši ar laiku datu griezuma. Objektīvās atbildes reakcijas rādītāji bija 2 procenti un 0 procentiem everolīma un placebo. Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas pacientiem, kas saņēma placebo varētu saņemt everolīma. Visbiežākās blakusparādības (idence ≥30 procenti) bija stomatīts, infekcijas, astēnija, nogurums, klepus, un caureja. Visbiežāk klases 3/4 blakusparādības (idence ≥ 3 procenti) bija infekcijas, aizdusa, nogurums, stomatīts, dehidratācija, pneimonīts, sāpes vēderā, un astēnija. Visbiežāk laboratorisko rezultātu novirzes bija anēmija, paaugstināta holesterīna fīmeņa, hipertrigliceridēmiju hiperglikēmija, limfopēnija, un paaugstināts kreatinīna (idence ≥50 procenti). Visbiežāk pakāpes 3/4 laboratoriskās novirzes (idence ≥3 procenti) bija phopenia, hiperglikēmija, anēmija, hipofosfatēmija, un hiperholesterinēmija. Nāves gadījumi dēļ akūtas elpošanas mazspējas (0,7 procenti), infekcijas (0,7 procenti) un akūta nieru mazspēja (0,4 procenti) notika uz everolīma rokas, bet ne par placebo grupā. Šis kopsavilkums tika nodrošināta ar Richard Pazdur, medicīnas doktora, direktors FDA nodaļas Onkoloģijas medikamentu. FDA ir sadalījums ASV Department of Health un Human Services uzdots nodrošināt drošību un efektivitāti jaunu narkotiku un citiem produktiem. (Skatiet "Uzziniet, kā Narkotikas un ierīces Get Apstiprināts.") FDA uzdevums ir veicināt un aizsargāt sabiedrības veselību, palīdzot drošus un efektīvus produktus, lai sasniegtu tirgu savlaicīgi, un uzraudzības produktus pastāvīgu drošību, kad tie tiek izmantoti .